端粒酶逆转录酶基因入手子（TERT）突变是探讨多种恶性肿瘤糊口预后及对免疫检查点扼制剂反应的生物象征物。关联词赌钱赚钱app，其在胆谈癌中的突变频率及临床病理特征仍知之甚少。本盘问采选NGS期间，对485例胆谈癌（包括肝内胆管癌220例、肝门部胆管癌54例、远端胆谈癌110例和胆囊癌101例）的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织进行了全面基因组分析。
在485例胆谈癌中，50例（10.3%）检测到TERT突变，其中39例（78.0%）为C228T突变，11例（22.0%）为C250T突变。不同剖解部位中，胆囊癌的TERT突变率最高（20.8%），其次是肝门部胆管癌（9.3%）、肝内胆管癌（7.7%）和远端胆管癌（6.4%）（p<0.01）。基因层面上，TERT突变与TP53突变（p=0.04）、ERBB2扩增（*p*<0.01）及高肿瘤突变负荷（TMB，p<0.01）权贵正联系，与KRAS（p<0.01）、SMAD4（p=0.01）和PBRM1突变（p=0.01）呈负联系。此外，TERT突变与无发挥糊口期裁减权贵联系（PFS，p=0.01）。具体而言，在肝内胆管癌中，TERT突变更常见于肝硬化患者（p=0.01）、乙型肝炎病毒感染患者（p=0.04）及晚期病例（p<0.01）；在胆囊癌中，TERT突变亦与PFS不良联系。
综上，胆谈癌中的TERT突变具有私有的临床病理和基因组特征。尽管佩戴TERT突变的患者预后较差，但其作陪的ERBB2扩增和高TMB指示该特定亚型可能对靶向调理和免疫调理具有潜在反应性。
伸开剩余90%盘问布景
TERT是一种厚爱保管染色体结尾端粒长度的进攻酶。该酶在细胞长生化和癌症发挥中起着关键作用。在各式TERT变异中，C228T（-124C>T）和C250T（-146C>T）是最早被描绘且广为东谈主知的入手子突变。TERT上调常见于多种癌症，包括皮肤玄色素瘤、核心神经系统肿瘤、甲状腺癌和膀胱癌。此外，佩戴TERT入手子突变的肿瘤相同与预后不良联系。TERT入手子突变还可通过促进上皮-间质转机加多PD-L1抒发，从而增强对免疫检查点扼制剂调理的反应。事实上，尿路上皮癌中TERT入手子突变的存在可探讨接纳免疫调理患者的总糊口期改善。
在肝脏恶性肿瘤中，TERT突变被视为关键变异，约44-59%的肝细胞癌（HCC）和31-70%的HCC-胆管癌（CCA）搀杂癌病例中存在该突变。关联词，肝内胆管癌（iCCA）中TERT突变的频率据报谈较低，范畴为0%-5.7%，且主要在西方东谈主群中开展盘问（图1）。比拟之下，中国和日本等东亚东谈主群的iCCA中TERT突变频率相对较高，为4.9%-13%。肝外胆管癌（eCCA）和胆囊（GB）癌中TERT突变的盘问仍然有限。先前盘问报谈，约11-12%的eCCA病例存在TERT变异，5.6-9.1%的胆囊癌存在TERT突变。关联词，在胆谈癌中，TERT突变的预后道理仍不解确，需进一步盘问。
图1
本盘问旨在探讨肝胆管癌和胆囊癌中TERT突变的频率，并分析其联系危急要素、基因组特征及预后。
盘问成果
总共肝胆管和胆囊癌中的TERT突变：
在485例肝胆管和胆囊癌中，50例胆谈癌（10.3%）不雅察到TERT突变，其中包括39例C228T（78.0%）和11例C250T（22.0%）变异（图2A）。随后，盘问者探讨了胆谈和胆囊癌的临床病理成果并细则风险要素，以评估其与TERT突变的关联。iCCC和eCCC的TERT突变频率分手为7.7%和7.3%。把柄剖解位置，TERT突变在胆囊（20.8%，21/101）中最常见，其次为肝门周围（9.3%，5/54）、肝内（7.7%，17/220）和远端胆管（6.4%，7/110）。这一各异具有统计学道理（p＜0.01）。
图2
值得提神的是，TERT入手子突变的漫衍因组织学类型而异（p=0.02）。关联词，两组在年级、性别、抽烟史、体重指数、糖尿病、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、IgG4联系疾病、病毒性肝炎、华支睾吸虫感染、胆结石、淋巴管浸润或神经周围浸润方面无各异（p＞0.05）（表1）。
表1
与野生型组比拟，TERT突变组的TP53突变频率（p=0.04）和ERBB2（HER2）扩增频率（p＜0.01）权贵更高，而KRAS（p＜0.01）、SMAD4（p=0.01）和PBRM1（p=0.01）突变频率更低（图2A）。对于肿瘤突变负荷（TMB），435例TERT野生型病例中有46例（10.6%）为高TMB，而50例TERT突变病例中有14例（28.0%）为高TMB（卡方训练，p＜0.01）。对于微卫星不踏实性（MSI），总共TERT突变病例均为微卫星踏实（MSS），而434例无TERT突变的病例中仅有5例（1.1%）为高MSI，各异无统计学道理（Fisher精准训练，p＞0.99）。
在患者糊口方面，TERT突变组的无发挥糊口期（PFS）权贵短于TERT野生型组，中位糊口期分手为214天和295天（p=0.01，图2B）。
肝内胆管癌（iCCA）中的TERT突变：
iCCA的临床信息和风险要素时，肝硬化（p=0.01）和病毒性肝炎（p=0.04）与TERT突变权贵联系（表2）。很是是，不管病因和乙型肝炎病毒（HBV）感染奈何，TERT突变组的肝硬化频率均高于野生型组。此外，pN（p=0.048）、pM（p=0.03）和pTNM分期（p＜0.01）也存在权贵各异；但初诊时的pT分期无统计学各异（p=0.27）。具体而言，TERT突变组的pN和pM分期较低，这与TNM IV期比例较低的趋势联系。
表2
在TERT突变病例中，除1例外均为C228T变异（图3A）。此外，与TERT突变联系的惟一权贵基因变异是KRAS突变（p=0.01），且无KRAS和TERT同期突变的病例。17例TERT突变的iCCA病例中有1例（5.9%）检测到ERBB2扩增，而203例TERT野生型iCCA病例中有7例（3.4%）检测到ERBB2扩增（p=0.26）。此外，尽管TERT突变病例中高TMB的频率更高（17.6% vs. 8.9%），但各异无统计学道理（p=0.21）。TERT突变与高MSI无权贵联系性（Fisher精准训练，p＞0.99）。对于PFS，与TERT突变无权贵各异（p=0.41，图3B）。
图3
胆囊癌中的TERT突变：
胆囊癌患者中，有和无TERT突变者在临床特征、风险要素或组织学方面无各异（表3）。从基因上看，在TERT突变的胆囊癌病例中，15例为C228T突变，6例为C250T突变（图4A）。关联词，TERT突变的存在与否与基因变异无统计学权贵关联。此外，21例TERT突变病例中有7例（33.3%）为高TMB，而81例无突变病例中有11例（13.6%）为高TMB；但各异也无统计学道理（卡方训练，p=0.07）。值得提神的是，本盘问纳入的总共胆囊癌均为MSS。关联词，TERT突变患者的PFS权贵短于无突变患者（p＜0.01，图4B），中位糊口期分手为155天和297天。
表3
图4
讨 论
在肝胆管和胆囊癌中，与无TERT突变的病例比拟，TERT突变病例的组织学分化进度更低。具体而言，已知与预后不良联系的腺鳞癌在TERT突变病例中更为常见。近似地，其他癌种中的TERT突变也指示各式癌症的糊口期较差。
胆管和胆囊癌中ERBB2（HER2）扩增的频率因具体剖解位置而异。但据报谈可达10.7%。本盘问标明，TERT突变病例的ERBB2扩增率（20.0%）权贵高于无突变病例（7.1%）。鉴于近期针对ERBB2扩增的靶向调理获取了令东谈主饱读吹的成果，这可能为TERT突变患者提供一种潜在的替代调理决策。此外，TERT突变病例的高TMB频率更高，先前盘问标明高TMB与新抗原加多和免疫特征（如淋巴细胞浸润、巨噬细胞调整、打扰素-γ（IFN-γ）和转机滋长因子-β（TGF-β）反应）联系，指示其在免疫联系调理中的潜在利用。
在iCCA中，TERT突变与肝硬化和HBV感染权贵联系。尽管本盘问未发现肝硬化与HBV之间的统计学权贵关联，但可能仍存在联系性。西方和东亚东谈主群中TERT突变发生率的各异可能与这些地区HBV的流行磋议。HBV在HCC和iCCA的发生发展中起关键作用，其中HBV DNA整合到TERT基因中是一个进攻要素。这种整合常与TERT突变同期发生，进一步促进肿瘤发生。此外，除1例外，本盘问中iCCA病例的TERT突变均为C228T变异，这与HCC和其他已报谈的iCCA盘问中该变异的上风地位一致。另外，一项早期盘问也揭示了TERT突变与肝硬化之间的统计学关联。
从预后角度看，与总体和胆囊癌比拟，TERT突变在iCCA中未浮现权贵各异。关联词，临床上，TERT突变患者确诊时的TNM IV期比例较低，这可能归因于对HBV佩戴者或肝硬化患者的积极监测。此外，另一项盘问基于单要素分析报谈了TERT突变iCCA患者的预后不良。关联词，该盘问也提到，TERT突变在多变量分析中的预后作用尚不细则，因为它与TP53突变有很强的联系性。因此，需要进一步盘问以细则TERT突变在iCCA中的预后道理。
在胆囊癌病例中，与肝胆管癌比拟，TERT突变的频率最高。尽管在临床特征、风险要素或基因各异方面未不雅察到各异，但仅TERT突变的存在即可权贵裁减患者的PFS。关联词，尽管TERT突变频率相对较高且预后不良，但对于该主题的详备盘问仍然缺少。因此，需要开展更多盘问来管制这一问题。
本盘问存在多少局限性。最初，它波及基于单一中心电子病历的转头性分析，且盘问对象为接纳NGS检测的患者群体。因此，盘问的统计遵守可能不及，而况可能存在选拔偏倚。尽管如斯，盘问成果与先前对于TERT的盘问相对一致，并揭示了权贵的关联和预后要素，这小数值得提神。在本盘问中，盘问者使用了靶向NGS测序，因此无法检测TERT基因上游约50 kb区域发生的入手子重排。同期，尽管本盘问的NGS检测不错检测TERT入手子中的荒僻单/复杂核苷酸变异（如C228A和c.–138CC>TT），但未发现这些变异。
总之，TERT突变与分化较差的组织学类型和不良预后权贵联系。这些突变在胆囊癌中的发生率最高（20.8%）。此外，突变与ERBB2扩增频率较高和高TMB率加多联系。这标明TERT突变可能潜在地看成ERBB2联系调理和免疫联系调理的替代靶点。关联词，尽管iCCA患者的TNM IV期比例较低，但TERT突变并未导致PFS的改善。此外，在胆囊癌中，仅TERT突变即可指示较差的PFS，尽管与野生型癌比拟，在临床要素、风险要素和基因变异方面无权贵各异。
胆谈癌中的TERT突变具有私有的临床病理和基因组特征。尽管其PFS较差，但ERBB2扩增和高TMB的同期存在标明该特定亚型可能适当靶向调理和免疫调理。
参考文件：
Hwang I赌钱赚钱app, Kang SY, Kim DG, Jang KT, Kim KM. Clinicopathologic and genomic characteristics of biliary tract carcinomas with TERT promoter mutations among East Asian population. Pathol Res Pract. 2025;266:155806. doi:10.1016/j.prp.2024.155806
发布于：江苏省